实验室揭示脂代谢调控管周肌样细胞功能和精子发生的新途径
2023-07-21
精子发生是产生雄性功能配子的复杂生物学过程，承载着将父系遗传和表观遗传信息传递给下一代的使命，也是动物自身繁衍和物种延续的保障。各级生精细胞的发育高度依赖于睾丸体细胞的调节。管周肌样细胞（Peritubular myoid cells, PTMCs）是构成曲精小管基底膜的主要细胞组分，为生殖细胞发育创造了独特的微环境。此外，管周肌样细胞分泌多种细胞因子以促进精原干细胞的维持，并通过其收缩功能控制精子向睾丸网的运输。管周肌样细胞和间质细胞起源于共同的祖细胞，但和间质细胞以及支持细胞相比，关于该类细胞发育途径、功能和关键调控因子的研究显著滞后。
实验室动物繁育与功能基因组学团队和中国农业大学团队合作发现，在成年小鼠睾丸中，胰脂肪酶相关蛋白2（Pancreatic lipase-related protein 2, Pnliprp2）在管周肌样细胞中特异表达，其功能缺失导致精子发生出现年龄依赖性缺陷。Pnliprp2 基因敲除小鼠（Pnliprp2-/-）的生育能力在2到6月龄正常，但从9个月开始急剧下降。Pnliprp2 缺失损害了未分化精原细胞的稳态，从而造成精原细胞数量减少；体外共培养试验结果表明， Pnliprp2 敲除显著减弱了管周肌样细胞对精原细胞增殖和精原干细胞相关基因表达的调控能力；透射电镜分析和体外受精等实验表明，Pnliprp2 缺失导致精子变形过程紊乱和功能受损。单细胞转录组测序（scRNA-seq）结果发现，Pnliprp2-/- 小鼠未分化精原细胞命运决定异常，主要表现为含精原干细胞的亚群细胞数量减少而分化群细胞数量增多。转录组和代谢组学数据的联合分析发现，敲除小鼠管周肌样细胞的甘油代谢紊乱，导致精子中的60种代谢产物发生了显著变化。虽然管周肌样细胞脂代谢异常也影响了间质细胞代谢相关基因表达，但睾酮水平没有发生显著变化。以上结果表明，Pnliprp2在睾丸管周肌样细胞中特异表达，并通过调控脂质代谢在小鼠精子发生和生育力维持中发挥重要作用。这些结果揭示了管周肌样细胞脂质代谢在雄性生殖中的关键作用，为深入了解代谢对细胞命运决定的调控和哺乳动物管周肌样细胞的功能提供了新的见解。
相关研究结果以 Pancreatic lipase-related protein 2 is selectively expressed by peritubular myoid cells in the murine testis and sustains long-term spermatogenesis 为题，于7月19日在Cellular and Molecular Life Sciences 杂志以Article的形式在线发表。实验室博士研究生陶海萍为论文第一作者，杨其恩研究员和中国农业大学侯云鹏副教授为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金(31571539和31771656)，青海省自然科学基金（2020-ZJ-902）和中国科学院青年创新促进会（2021432）等项目的资助与支持。
研究模式图：胰脂肪酶相关蛋白2基因（Pnliprp2）在小鼠睾丸管周肌样细胞中特异表达，并在维持精子发生中发挥关键作用
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